Thématiques
Vasculopathie cérébrale – Drépanocytose – Endothelium
Mots clés
Vasculopathie cérébrale, drépanocytose, hémoglobine, hémolyse, carotide, débit, vitesse intracrânienne, endothélium
Encadrement
Directeur de thèse : Pr BARTOLUCCI Pablo (PU-PH)
Co-Encadrant de thèse : Dr NGUYEN-PEYRE Kim-Anh (PhD)
Contact : Téléphone : 01 56 72 17 44
E-mail : kim-anh.nguyenpeyre@efs.sante.fr
Unité / laboratoire d’accueil
Intitulé de l’unité/laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale, l’EFS de recherche
Equipe d’accueil doctorale à l’ED SVS (EAD de rattachement) : Equipe Pirenne, Institut Mondor de Recherche Biomédicale, INSERM U955
Nom de la directrice de l’équipe : Pr PIRENNE France (PU-PH)
Adresse postale de l’équipe d’accueil : Bâtiment UITC, 5 rue Gustave Eiffel, 94 000 Créteil
Profil et compétences recherchées
Etudiant(e) (obtenu un M2 ou sous réserve d’obtention du M2) ayant un cursus médical de préférence
Le/la candidat(e) devra avoir des compétences en biologie, hématologie, physiologie et/ou physiopathologie humaines notamment des bases solides de biologie cellulaire. Des compétences sur les systèmes fluidiques, l’ingénierie de flux et l’imagerie (scientifique et/ou médicale) seront particulièrement appréciées.
Autonome, curiosité
Niveau d’anglais requis : Intermédiaire supérieur : Vous pouvez utiliser la langue de manière efficace et vous exprimer précisément.
Date de clôture pour les dossiers candidatures : 30 avril 2022
Audition du (de la) candidat(e) sélectionné(e) par école doctorale ED SVS : 6 Mai 2022
Début de la thèse le 1 octobre 2022
Contexte scientifique du projet et objectifs
La drépanocytose (SCD) – maladie monogénique la plus fréquente en France et au monde, est due à une mutation du gène b-globine conduisant à la production de l’hémoglobine pathologique (HbS) qui polymérise en condition d’hypoxie. La vasculopathie cérébrale drépanocytaire (SCD-VC) apparaissant généralement pendant l’enfance est responsable des accidents cérébraux (AVC) ischémiques, faisant la première étiologie d’AVC chez l’enfant et le jeune adulte. A ce jour, le mécanisme de développement du SCD-VC n’est pas totalement élucidé, deux seuls facteurs de risque ont été identifiés sont l’anémie et les accélérations des vitesses artérielles cérébrales.
Les échanges transfusionnels peuvent réduire partiellement le risque d’AVC due à la SCD-VC mais il s’agit d’un traitement suspensif, limité par l’allo-immunisation et la surcharge en fer et certains patients échappent à ce traitement. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est le seul traitement curatif pour la drépanocytose mais limitée par le nombre de donneurs compatibles, ce qui conduit à considérer la thérapie génique comme le traitement curatif le plus prometteur actuellement.
La prédiction de l’apparition de SCD-VC et l’évaluation de l’efficacité des traitements sont limitées par la compréhension partielle de la physiopathologie de cette complication et le manque de spécificité des techniques d’imagerie et/ou des biomarqueurs au niveau individuel. Cela pourrait compliquer le choix du traitement le plus approprié pour chaque patient. A ce propos, nous avons développé au sein de notre laboratoire un modèle carotidien drépanocytaire personnalisé (in sillico et imprimé en 3D) pour les études in vitro. En utilisant ce modèle innovant, l’objectif du projet de thèse est de :
1) Déterminer les mécanismes de l’apparition et du développement de la vasculopathie cérébrale drépanocytaire
3) Evaluer l’efficacité de la thérapie génique de drépanocytose sur l’évolution de la vasculopathie cérébrale à l’échelle individuelle (Cohorte française DREPA GLOBE)
Collaborations envisagées
Le/la candidat(e) bénéficiera de la collaboration étroite avec plusieurs équipes :
- INRIA Saclay (French National Institute for Computer Science and Applied Mathematics): Simbiotx team, PI Dr Irene Vignon-Clementel
- ENSAM (Arts et Métiers Paris Tech) : LCPI, PI Dr Frédéric Segonds
- EFS (Etablissement Français du sang Auvergne-Rhône-Alpes) Equipe de recherche sur le rôle inflammatoire des plaquettes sanguines : PI Dr Fabrice Cognasse
- Un grand nombre des partenaires industrielles participant au projet : La Vision (Allemagne), Materialise (Belgique), Elveflow (France)…etc
Références bibliographiques
1. Development of a Personalized 3D Carotid Model for Cerebral Vasculopathy Monitoring in Sickle Cell Disease. Kim-Anh Nguyen… and Bartolucci P. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 3570. https://doi.org/10.1182/blood-2019-124327.
2. A methodology to develop a vascular geometry for in vitro cell culture using additive manufacturing. Lenoir L, Segonds F, Kim-Anh Nguyen, Bartolucci P. Int J Bioprint. 2019 Jul 29;5(2):238. doi: 10.18063/ijb.v5i2.238. eCollection 2019.
3. Transcranial color-coded duplex sonography reliably identifies intracranial vasculopathy in adult patients with sickle cell disease. Edjlali M, …, Bartolucci P, Calvet D. Am J Hematol. 2021 Aug 1;96(8):961-967. doi: 10.1002/ajh.26215. Epub 2021 Jun 1.
4. Gene Therapy in a Patient with Sickle Cell Disease. Ribeil JA…Bartolucci P, …and Cavazzana M. N Engl J Med. 2017 Mar 2;376(9):848-855. doi: 10.1056/NEJMoa1609677. PMID: 28249145 PMID: 33971039
5. Cerebral fat embolism in sickle cell disease. Gendreau S, …, Bartolucci P, … and Mekontso Dessap A. Am J Hematol. 2020 Feb;95(2):E41-E45. doi: 10.1002/ajh.25686. Epub 2019 Nov 29.
