L’équipe Thérapie Génique des Surdités de l’Institut Pasteur, dirigée conjointement par Christine Petit, Professeure au Collège de France, et Saaid Safieddine, Directeur de Recherche CNRS, soutenue par le DIM Thérapie Génique depuis 2017, a réussi à restaurer l’audition chez des souris modèles d’une surdité congénitale profonde par thérapie génique. Retour sur ces résultats.
La thérapie génique, dont l’objectif est de rétablir la fonction d’un gène défectueux par introduction ciblée d’un gène thérapeutique, est en train d’émerger comme une option thérapeutique réaliste et prometteuse pour les surdités génétiques, qui représentent plus de la moitié des cas de surdité congénitales. Ce type de thérapie fait l’objet de nombreux travaux de recherche en cours sur des modèles de souris génétiquement modifiées mimant la surdité humaine. Jusqu’à présent, les essais de thérapie génique de la surdité ont été limités à l’injection du gène thérapeutique chez des souriceaux encore insensibles aux sons. Or la situation thérapeutique chez les patients est très différente, puisque l’audition humaine commence dès le 5ième mois de grossesse, alors qu’un dépistage des surdités n’est effectué qu’après la naissance. Il fallait donc tester la thérapie génique chez les souris bien après le début de leur audition (12 jours après la naissance). C’est précisément ce que les chercheurs de cette équipe « DIM » viennent d’accomplir.
Dans ce but, ils se sont intéressés à la surdité DFNB9, qui représente de 2 à 8% des cas des surdités congénitales. La surdité DFNB9 est causée par des mutations dans le gène codant pour l’otoferline, une protéine essentielle pour la transmission de l’information sonore au cerveau par l’oreille interne. Les souris chez qui le gène codant pour cette protéine est inactivé sont sourdes profondes, mimant ainsi la surdité DFNB9.
Dans ces conditions, la stratégie des chercheurs était d’injecter dans l’oreille interne de ces souris le gène intact de l’otoferline, afin de rétablir la fonction de transmission de l’information sonore et de restaurer l’audition de ces souris. Les Virus Adéno-Associés (ou AAV), constituent le vecteur le plus utilisé pour le transfert de gène dans le traitement des maladies monogéniques. Or la taille de la séquence codante du gène de l’otoferline dépasse la capacité de transport des AAV. Pour contourner le problème, les chercheurs ont scindé la séquence d’ADN codant pour l’otoferline en deux fragments de tailles approximativement égales, qu’ils ont ensuite inséré dans des vecteurs AAV différents. Ce traitement a été administré chez les souris soit avant le début de leur audition (à 10 jours de vie), soit après (à 30 jours de vie).
Le résultat s’est avéré plus qu’encourageant, car aussi bien les souris traitées à un stade immature que celles traitées à l’âge adulte, présentaient une audition quasi normale deux semaines après l’injection. En outre, l’effet apparaît durable puisque l’audition n’a pas baissé 30 semaines plus tard. L’introduction de la séquence du gène intact de l’otoferline chez la souris a donc permis non seulement de prévenir la surdité, mais également de l’inverser durablement à partir d’un stade où celle-ci est déjà installée.
Ces résultats obtenus chez la souris adulte représentent une nouvelle étape franchie et un grand espoir vers une application de la thérapie génique de la surdité chez l’Homme, notamment pour le traitement de nouveau-nés. Bien évidemment, avant de pouvoir initier des essais cliniques, de nombreux tests d’efficacité, d’innocuité et d’adaptation devront être réalisés chez des modèles animaux plus proches de l’espèce humaine. Ces résultats insufflent néanmoins un vent d’espoir pour le traitement d’autres formes de surdité, et également d’autres maladies génétiques.
Aurélie Laubier, PhD, chef de projet du DIM Thérapie Génique
Sources
Pour plus d’information: https://www.pourlascience.fr/sd/medecine/laudition-restauree-par-therapie-genique-chez-la-souris-16439.php
Rencontre du Dr. Saaid Safieddine, directeur de recherche du CNRS à l’Institut Pasteur au sein de l’équipe “Génétique et physiologie de l’audition”: https://www.france-acouphenes.org/index.php/pathologies/recherche/828-rencontre-avec-saaid-safieddine*
O. Akil et al., Dual AAV-mediated gene therapy restores hearing in a DFNB9 mouse model, PNAS, 19 février 2019
